利蘭·哈特韋爾（美國科學家，發現控制細胞周期的一類特異基因）

利蘭·哈特韋爾，生于1939年，在美國西雅圖的弗雷德·哈欽森癌癥研究中心工作，他因為發現了控制細胞周期的一類特異基因而受獎。其中一個叫“啟動器”（start）的基因對控制每個細胞周期的初始階段具有主要作用。哈特韋爾還引入了一個概念“檢驗點”（checkpoint），對于理解細胞周期很有幫助。榮獲2001年諾貝爾生理學及醫學獎。

基本簡介

利蘭·哈特韋爾（LelandH.Hartwell1939—）1939年10月30日出生于美國洛杉磯。獎項：生理學及醫學獎

獲獎時間：2001年。

獲獎理由：發現了控制細胞周期的關鍵物質。

經歷

利蘭·哈特韋爾在他10歲左右的時候，就對一些事物有著強烈的好奇心，常常采集動物標本像蝴蝶、青蛙、蛇和蜘蛛等，了解一些他感興趣的問題。進入高中后，比較擅長數學、物理和機械繪圖，希望成為一名工程師。高中畢業，哈特韋爾先進入一個1—2年制的短期大學學習，導師看他非常好學，鼓勵他轉到加里弗尼亞理工技術學院。經過考試，他在大學二年級進入該大學學習。大學期間他主修物理學，但不時聽生物學的講座課，特別是選修了噬菌體遺傳學后，使他對生物學有了一定的了解。 另外他自己花大量的時間學習化學、生物化學和遺傳學，并閱讀了噬菌體遺傳學和基因調控的相關原始文獻。

科研成果

美國弗里德-哈特金森癌癥研究中心的科研人員利蘭·哈特韋爾(LelandHartwell)、英國皇家癌癥研究基金會的保羅·納斯(PaulNurse)與他的同事蒂莫西·亨特(TimothyHunt)共同獲得了2001年的諾貝爾生理學及醫學獎。三位科學家在有關控制細胞循環的研究中做出重要發現，他們確認了控制包括植物、動物和人類真核細胞在內的主要分子。這一基本發現對于了解細胞的生長具有深遠的意義。他們的發現對于了解癌細胞中的染色體缺陷如何產生非常重要。這一發現找出了細胞循環控制出現缺陷時可能導致的染色體改變以及可能最終導致癌細胞的成，因此這在研究癌癥治療方面開創了新的方向。

榮獲2001年諾貝爾生理學及醫學獎的三名科學家所作出的重大貢獻在于發現了具有調節包括酵母、植物、動物和人類等所有真核有機體中細胞周期的關鍵分子，這些基礎性研究對研究細胞發育具有重要意義。細胞周期中控制過程中出現的缺陷可以導致癌細胞中染色體的變異。三名科學家的發現可以用于“腫瘤診斷”，從長遠來看，有可能為治療癌癥開辟新的途徑。

美國弗里德-哈特金森癌癥研究中心的科研人員利蘭·哈特韋爾的發現在于找到了一種控制細胞循環的特定類型基因。其中一種名為"start"的基因對于控制每個細胞循環的開始具有重要作用。

哈特韋爾的貢獻，一是提供了一系列控制細胞擴散的重要基因，這對于今天解讀和使用基因序列數據具有重要意義；二是他為了解這些基因如何合作以控制細胞分裂提供了一個邏輯框架。也就是說，他不但編制了基因目錄，而且解釋了基因是如何工作的。哈特韋爾的細胞周期生物學使他贏得了多項美國和國際科學獎。

利蘭·哈特韋爾30年前就開始研究酵母細胞，是酵母基因學的奠基人。他是總部設在西雅圖的哈欽森癌癥研究中心的主任。

在癌癥研究領域久負盛名的這個中心說，哈特韋爾將酵母作為一種模式生物體，用基因學來確定哪些基因導致細胞分裂。他是世界上這樣做的第一人。

他的研究最后發現了從酵母到青蛙到人體的所有真核生物體的細胞分裂機制。而細胞分裂的規則，即細胞何時和怎樣增殖或變化，這一過程又怎樣出錯，可以幫助人類了解癌細胞突變和開發預測、控制或轉變這種癌變的方法。哈欽森中心目前正在使用哈特韋爾的酵母基因學來開發治療癌癥和其他疾病的藥物。

哈特韋爾的細胞周期生物學使他贏得了多項美國和國際科學獎。他也是哈欽森癌癥研究中心的第二位諾貝爾生理學或醫學獎得主。

科研

細胞發現

2001年度諾貝爾生理學與醫學獎頒給了美國西雅圖富欽森癌癥研究中心的利蘭·哈特韋爾（LelandH.Hartwell）、英國倫敦皇家癌癥研究基金會的保羅·納斯（PaulNurse)和提莫西·亨特（TimothyHunt）三位科學家，以表彰他們“發現了細胞周期的關鍵調節因子”。他們采用遺傳學和生物化學的方法，確定了在真核生物中控制細胞周期的兩種因子：細胞周期依賴性蛋白激酶（CDK）和細胞周期蛋白。這一重大發現在生物學和醫學的諸多方面具有重要的意義。他發現了大量控制細胞周期的基因，其中一種被稱為“START”的基因對控制各個細胞周期的最初階段具有決定性的作用。哈欽森癌癥研究中心說，哈特韋爾30年前就開始研究酵母細胞，是酵母基因學的奠基人，他將酵母作為一種模式生物體，用基因學來確定哪些基因導致細胞分裂。哈特韋爾研究酵母細胞，是因為酵母細胞操作起來比人體細胞要簡易得多。但在30年前這是一個相當異端的觀念，當時只有他企圖通過觀察酵母細胞來了解控制細胞生長變化的基因。

細胞周期

利蘭·哈特韋爾細胞是構成生物體的基本結構單位和功能單位。細胞進行分裂是細胞生長的重要環節。細胞通過細胞周期，完成分裂，進行增殖以繁衍后代。細胞周期大致可分為4個時相，即G1期、S期、G2期和M期。細胞周期的不同時相具有高度精確的協調性，細胞必須在完成上一次時相后才能進入下一次時相。一個細胞周期結束，不僅細胞數量增加為二，而且將染色體準確無誤地遺傳給分裂出的子細胞。這一過程的任何缺陷都將導致遺傳信息的改變，最終導致癌變。

這三位科學家的研究工作有著一定的連貫性，為揭示細胞周期調控的分子機理做出了共同的貢獻。哈特韋爾是最早關注細胞周期的人，并試圖探究其控制機理。

19世紀建立的細胞理論，恩格斯稱之為那個世紀的三大發現之一。細胞是生物體的結構單位和功能單位。所有生物體均由通過分裂而成倍增加的細胞所組成。一個成年人大約擁有100萬億個細胞，而這些細胞都源于一個受精卵細胞。同時，成年人肌體中大量的細胞還通過不斷的分裂產生新細胞，以取代那些死亡細胞。而細胞的分裂必須具備這樣的條件：長大到一定的程度，必須能復制染色體，并能準確無誤地把不同的染色體遺傳給兩個子細胞。這些不同的生長進程均在細胞周期中相互協調完成。

好奇與起點

在他10歲左右的時候，就對一些事物有著強烈的好奇心，常常采集動物標本像蝴蝶、青蛙、蛇和蜘蛛等，了解一些他感興趣的問題。進入高中后，比較擅長數學、物理和機械繪圖，希望成為一名工程師。高中畢業，哈特韋爾先進入一個1—2年制的短期大學學習，導師看他非常好學，鼓勵他轉到加里弗尼亞理工技術學院。經過考試，他在大學二年級進入該大學學習。大學期間他主修物理學，但不時聽生物學的講座課，特別是選修了噬菌體遺傳學后，使他對生物學有了一定的了解。另外他自己花大量的時間學習化學、生物化學和遺傳學，并閱讀了噬菌體遺傳學和基因調控的相關原始文獻。1961年大學畢業后，進入麻省理工大學，師從于保里斯·馬伽沙尼克（BorisMagasanik）研究基因的調控，1964年獲得博士學位。這期間弗朗索瓦·雅格布（FrancoisJacob）和雅克·莫諾（JacquesMonod）發表了乳糖操縱子的著名研究，哈特韋爾決定把細胞生長控制的研究作為他博士后的工作。經過閱讀文獻，他了解到雷那托·杜貝克（RenatoDulbecco）實驗室進行這方面的研究。1964—1965年在沙克學院雷那托·杜貝克實驗室進行多形瘤病毒感染細胞的研究。1965年任加州大學歐文學院副教授；1968年，任華盛頓大學教授；1997年至今任富欽森癌癥研究中心主任。

正如他自己所說的：我研究的沖動來自于想對癌癥的了解，希望搞清楚控制細胞分裂的基因。1965年哈特韋爾進入加州大學歐文學院擔任教職。當時實驗室正在籌備中，他在圖書館查找資料，發現一些人用酵母菌從事細胞學和遺傳學的研究，他感到用簡單的酵母菌作為動物細胞模型要比哺乳動物細胞好。但他對酵母菌一無所知。他就親自向加州大學柏克萊分校和華盛頓大學的兩位酵母菌研究大師唐那德·C.霍夫恩（DonaldC.Hawthorne）和赫希爾·諾曼（HerschelRoman）學習酵母菌的操作方法。

70年代初，他開始用芽殖酵母菌（Saccharymtcescerevisiae）為實驗模型來研究細胞周期。他和他的研究小組建立并分離了1000多種溫度敏感突變體。這些突變體能在室溫下生長而不能在36℃下生長。在限制溫度下，分析高分子的合成和細胞分裂情況。在研究中，他們從中分離出一些容易發生變化的突變株，發現有些突變能停止在特定的細胞周期時相。三年后，他轉到華盛頓大學，在那里他的幾位學生與他共同繼續進行細胞周期的研究。他的學生白里安·里德(B.Reed)采用顯微射影技術從細胞形態上確定細胞處于周期的哪一個時期。利用這種方法，他們成功地分離出上百個涉及細胞周期調控的基因，并命名為cdc（celldivisioncycle）基因，其中特別重要的是cdc28基因。他認為借助于高分辨率的電子顯微鏡能對這些基因有更多的了解。

他的學生布雷克·拜爾斯（BreckByers）積極參與了這一工作，并提出觀察紡錘體和它的極性。他們發現當cdc28基因突變時，細胞周期會停止在G1晚期的“start”關卡處，一旦細胞通過這一關卡便開始進行DNA的復制，因此認為CDC28蛋白質是一種控制細胞由G1期進入S期的重要蛋白質。所以哈特韋爾將cdc28基因稱為“起點”（start）基因。哈特韋爾認為，當細胞達到特定的大小時，CDC28才發揮作用，但一次CDC28事件完成后，細胞將完成導致很少細胞生長的剩余的時相，即完成一個細胞周期。所以cdc28基因對細胞周期中的特定轉換是必需的。

在哈特韋爾研究的時候，20世紀70年代中期英國保羅·納斯（PaulNurse）等人以裂殖酵母（Saccharymtcespombe）為實驗材料，在哈特韋爾研究的基礎上，同樣發現了許多細胞周期的調控基因，其中cdc2在細胞分裂調控中起著重要的作用，它控制細胞從G2期進入M期。他們分離和克隆了cdc2基因。1987年，納斯小組從人體中分離了與cdc2相對應的基因，發現該基因編碼一種蛋白質稱為細胞周期依賴性蛋白激酶（CDK蛋白）。此后，他們在人體中又發現了幾十種不同的CDK分子。進一步的研究發現cdc2和cdc28都編碼一個34KD的蛋白激酶，促進細胞周期的進行。而基因weel和cdc25分別表現為抑制和促進CDC2的活性。所以CDK蛋白是一種調控細胞周期的關鍵因子。1980年，哈特韋爾小組成員、他的學生史蒂夫·里德（SteveReed）等克隆了cdc28基因，并建立了專門的實驗室研究蛋白激酶。

1983年提莫西·亨特（TimothyHunt）以海膽卵為實驗材料，發現在其卵裂過程中兩種蛋白質的含量隨細胞周期而變化，在每一輪間期開始合成，G2/M時達到高峰，M結束后突然消失，下輪間期又重新合成，他將其命名為周期蛋白(cyclin)。后來人們在青蛙、爪蟾、海膽、果蠅和酵母中均發現類似的情況，各類動物來源的細胞周期蛋白mRNA均能誘導蛙卵的成熟。1988年M.J.洛卡（M.J.Lohka）純化了爪蟾的細胞周期蛋白，經鑒定由32KD和45KD兩種蛋白組成，二者結合可使多種蛋白質磷酸化。后來納斯（1990）進一步的實驗證明：32KD的蛋白質是CDC2的同源物，而45KD的蛋白質是cyclinB的同源物，從而將細胞周期三個領域的研究聯系在一起。周期蛋白是細胞生長分裂過程中必需的蛋白，其含量隨生長分裂的循環周期，在不同階段有所不同，并影響CDK的作用。

哈特韋爾小組進一步的研究發現，正常的酵母細胞中大約105個細胞會有一個細胞發生一條染色體的丟失，他們想知道任何細胞周期功能的限制是否將改變這種保真性。他與學生大衛·史密斯（Davidsmith）一起研究了細胞在它們最高許可溫度下生長時，溫度敏感性突變中的染色體丟失，重組和突變，發現大多數突變中染色體丟失，重組或者突變的比率大大地提高了。

利蘭·哈特韋爾(左)

研究小組的特德·威納（TedWeiner）利用在輻射和誘導物質作用下，酵母細胞的細胞周期被同步阻止，觀察放射敏感性突變，來確定有什么隨細胞周期對放射的反應而改變。他很快發現一些放射敏感性突變已經適應了射線作用，不能夠阻止細胞周期。如果剔除rad9基因會消除射線對細胞周期的調節，該實驗證明了rad9基因的調節作用。而后他們又發現了其他這樣的基因。Rad9基因突變后，在沒有任何外來DNA損傷時，染色體丟失率增加了20倍。為什么染色體丟失率增加了呢？他的學生的發現解釋這一問題：由于放射性產生阻斷有絲分裂的不敏感突變，也同樣的使細胞對DNA復制缺陷引起的阻斷不敏感了。 這表明，DNA在復制中的錯誤以極低的頻率隨機發生，在這些細胞中，檢測點用以保證損傷的正確修復是必需的。因此，他們提出細胞存在“檢測點”的構想。所謂檢測點，是指具有調節功能的蛋白質會在此時期讓細胞周期處于暫停狀態，細胞檢查DNA是否受到損傷，并修復損傷，使其進入下一個階段。隨后他的學生們通過控制損傷DNA的修復頻率和當細胞經過損傷處于G1時，控制細胞進入S期的頻率發現了相同的檢測點基因。

哈特韋爾對細胞周期研究的重要貢獻表現在兩個方面：一是發現了大量控制細胞周期的基因，特別是“起點”基因的發現，使人們知道該基因在控制每個細胞循環過程中的第一步起著關鍵的作用；二是細胞周期檢測點的發現，它對細胞在周期運轉過程中，保證細胞正常生長和分裂起著至關重要的作用。這兩大發現對于全面地了解細胞的生長過程具有重大的意義，可在許多不同領域得到應用。這一研究還證明了細胞周期調控出現缺陷時，可能導致的染色體變異以及可能最終導致癌變的發生，因此它為研究癌癥診斷方面開創了一個新的方向。從長遠來看，有可能為診斷和治療癌癥開辟嶄新的途徑。

榮譽

哈特韋爾的細胞周期調控的研究使他獲得了多項科學獎及其榮譽。

1987年他被選為美國國家科學院院士，另外他還是美國微生物學會、遺傳學會、細胞生物學會等學會的會員。獲得的獎項有： 1994年獲美國遺傳學會獎章。

1998年獲拉斯克基礎醫學研究獎。

2005年獲美國癌癥研究所協會杰出科學家等。他除了一直致力于細胞周期和癌癥的研究外，還在世界各地講學。他被中國清華大學聘為名譽教授。

2004年8月還曾在清華作了“我們能為癌癥的早期檢測做些什么”的學術報告。