巫蠱是古代盛行的一種巫術。當時人認為：巫師用桐木制作象征自己仇敵的木偶，然后將其作為施術對象埋于地下，通過施法詛咒，便可以達到傷害仇敵的目的。漢武帝一生迷信方士鬼神，導致京城中不乏方士女巫，博取榮華和好處。漢武帝對后宮中的巫蠱行為非常忌諱，嚴加禁絕，但依然擋不住一些女巫秘密往來宮中。元光五年（前130），女子楚服等因替陳皇后施行巫蠱之事，被定為大逆不道之罪，楚服本人被梟首于市，由此受株連而死者300余人，而陳皇后被廢，罷退長門宮。

陳皇后被廢后兩年，衛子夫被立為皇后。元朔元年（前128）衛子夫生男劉據。元狩元年（前122）四月，劉據被冊立為太子。劉據出生之后，漢武帝先后又添五子，分別為昌邑王髆、齊懷王閎、燕刺王旦、廣陵王胥、少子弗陵。昌邑王髆母親為李夫人；少子劉弗陵生于太始三年（前94），母親為鉤弋趙夫人。

漢武帝晚年，統治集團內部矛盾重重。漢武帝本人年老多疑，總懷疑有人在暗中施“巫蠱”之術，陷害自己。征和二年（前91），丞相公孫賀之子公孫敬聲被人告發為巫蠱詛咒武帝，并與陽石公主通奸，公孫賀父子下獄死，諸邑公主與陽石公主、衛青之子長平侯衛伉皆坐誅。武帝寵臣江充奉命查巫蠱案，用酷刑和栽贓迫使人認罪，大臣百姓驚恐之下胡亂指認他人犯罪，數萬人因此而死。

隨著衛皇后的年老色衰，衛氏外戚集團中的重要人物大將軍衛青、驃騎將軍霍去病等人先后離世，衛太子勢力受到削弱和沖擊。深受漢武帝信任、曾擔任繡衣直指使的江充素與太子不和，遂趁機陷害太子，于是上書說武帝生病，是因宮中有人在施“巫蠱”之術。武帝以江充為使者，授意將這件事查個水落石出；同時派案道侯韓說、御史章贛、黃門蘇文等去幫助江充。在漢武帝的支持下，江充等遍掘后宮，最后在太子宮中掘得桐木偶人。此時，漢武帝居住在甘泉宮養病，深居簡出，太子劉據無法向武帝稟明真相。惶恐之下，問計于師傅石德。石德說：“太子難道不記得秦朝扶蘇的事嗎？”太子無奈之下，征得母后衛子夫同意，假傳圣旨，調兵與江充等人展開激戰，殺死了江充，長安城一片混亂。御史章贛、黃門蘇文乘亂逃回甘泉宮，向武帝報告太子與衛皇后造反了。武帝初不相信，派使者赴長安召太子，可使者不敢入長安，謊報說太子確已造反。武帝不明真相，派丞相劉屈氂率大軍討伐太子，雙方混戰五日，死者數萬，最終太子兵敗逃離京城。武帝開始清算太子勢力，派人收回了衛子夫的皇后璽綬，衛子夫自盡身亡；并發大兵抓捕太子，太子最終于泉鳩里被追捕者發現而自殺身亡。

太子劉據三男一女相繼遇害。衛氏悉滅。壺關三老和田千秋等人上書訟太子冤，終于清醒過來的武帝夷江充三族，燒死蘇文。又修建“思子宮”，于太子被害之處作“歸來望思之臺”，以志哀思。 巫蠱之禍牽連者達數十萬人，它不僅影響了武帝晚年的統治，而且深深波及昭宣兩朝的政局變動。戾太子冤死為漢廷以后的統治埋下了隱患，即武帝猝崩之際不得不匆忙移璽幼子，這一舉措既為霍光專擅朝政創造了良機，也為諸皇子爭奪皇位提供了可能，當然也為宣帝即位后昭雪祖父戾太子冤獄、加強皇權和最終鏟除霍氏勢力埋下了伏筆。